Мезенцев родился 18 августа 1959 года в Ленинграде. С 1991 по 1996 год занимал должность председателя комитета по печати и СМИ мэрии Санкт-Петербурга, после стал зампредом Государственного комитета РФ по печати. Он дважды был членом Совфеда: с 2002 по 2009 год и с 2015 по 2019 год, также в 2004-2009 годах был зампредом СФ, а в 2017-2019 годах — председателем комитета верхней палаты парламента по экономической политике. С 2009 по 2012 возглавлял Иркутскую область.
В 2013-2015 годах Мезенцев занимал должность генерального секретаря Шанхайской организации сотрудничества. В апреле 2019 года был назначен послом РФ в Белоруссии, а в марте 2021 года стал госсекретарем Союзного государства России и Белоруссии, сменив на этом посту Григория Рапоту.
